KOLON VE MEME KANSERİ İLE İLİŞKİLENDİRİLMİŞ PROTEİNLERDE MUTASYONLARIN YAPI VE DİNAMİĞE ETKİSİ

“Makina Fakültesi öğretim üyesi Doç. Dr. Mert Gür, meme ve kolon kanserinde görülen “klinik önemi bilinmeyen varyantlar (İngilizcesi Variant of Uncertain Significance, kısaca VUS)” olarak adlandırılan varyantların, meme ve kolon kanserinde kritik rol oynayan proteinlerin yapısal, dinamik ve termodinamik özellikleri üzerinde varyantları oluşturan mutasyonların etkilerini in silico yöntemler ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile araştırmaktadır. Doç. Dr. Mert Gür, Ümraniye Eğitim Araştırma Hastanesi ve Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından gerçekleştirilen genomik analizlerle meme kanseri hastalarında belirlenen VUS mutasyonlarının DNA onarım ve kontrol noktası proteinleri üzerindeki etkileri hakkında moleküler seviyede bilgi sağlayarak genetik testlerin kanser patojenitesi yorumlamalarını geliştirmeyi amaçlamaktadır.”

Kanser, günümüzde en önemli sağlık tehdidi olarak karşımıza çıkmaktadır. Araştırmalar, ülkemizde ve dünyada kansere bağlı ölümlerin ölüm nedenleri arasında ikinci sırada olduğunu göstermektedir. Meme ve kolon kanseri, kanser türleri içerisinde en sık görülen ve ölüm oranı en yüksek olan kanser türlerindendir. Meme ve kolon kanseri vakalarının yaklaşık %3 ila %10'unun kalıtsal olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar, kanser olma riskinin kanser yatkınlık genlerindeki germinal (anne veya babadan aktarılan) patojenik varyantlar ile taşındığını göstermektedir. Ailesel veya bireysel kanser öyküsü bulunan bireylerin gen taraması yapıldığında bazı patojenik varyantları taşıdığı tespit edilebilmekte ve böylece hastanın kendisi ve yakın akrabaları için erken tanı ve teşhisin yanı sıra önleyici tıbbi tedavi imkânı doğmaktadır. Her iki kanser türü için de erken tanı hayati önem taşımaktadır. Çalışmalar, erken tanı ile 5 yıllık sağkalım oranının %90’ı geçtiğini göstermektedir. Bu kanserlerde risk altındaki bireylerin yenilikçi moleküler analizler ve istatistiksel veri analiz yöntemleri kullanan yaratıcı karar destek sistemleri yardımıyla daha etkin bir şekilde belirlenmesi, yeni kanser vaka oranlarının düşürülmesi, kanserden ölüm oranlarının ve kanser tedavi maliyetlerinin azaltılmasına yardımcı olacaktır.

Hastalarda yapılan gen testleri ile belirlenen fakat protein üzerindeki etkisi veya patojenisitesi bilinmeyen mutasyonların görüldüğü varyantlar, klinik önemi bilinmeyen varyant (VUS) olarak tanımlanmaktadır. Gen testleri ve dizileme sonucunda VUS görülmesi, kanser erken tanı ve teşhisi konusunda en önemli zorluklardan biri olarak ortaya çıkmaktadır. Klinik önemi belirsiz varyantların belirlenmesinde VUSların kanser tipiyle ilişkilendirilmesi için popülasyon verisi toplanması ve VUSların kanser ile ilişkili proteinin fonksiyonu üzerindeki etkisi belirlenmesi için moleküler çalışmalar yapılması önem arz etmektedir. VUSlar özellikle ülke bazında değişiklik gösterebileceği için, bu çalışmaların ülkemiz için yapılması önem arz etmektedir. Doç. Dr. Mert Gür ve araştırma grubu, VUS’ların hastalıkla ilişkilendirilmesi ve bu mutasyonların proteinler üzerindeki etkilerinin araştırılması alanında çalışmalarını sürdürmektedir. Kanser oluşumunda rol alan CHEK2, MSH2, ve MSH6 genlerinde, Ümraniye Eğitim Araştırma Hastanesi ve Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından hastalarda tespit edilen VUS’ların kanserle ilişki derecesinin ve öneminin belirlenmesi için bu genlerin ürettiği mutant CHK2, MSH2 ve MSH6 proteinlerinde görülen işlevsel değişiklileri in silico yöntemlerle incelenmektedir.

Doç.Dr. Mert Gür,in silico ve  MD simülasyonları ve istatistiksel termodinamik yöntemleri kullanarak CHK2, MSH2 ve MSH6 proteinlerinde VUS’lardan kaynaklı mutasyonların proteinlerin yapısı, dinamiği ve termodinamik özellikleri üzerindeki etkilerini araştırıldığı ve böylelikle kanser ile ilişki derecelerini belirlendiği “Kolon ve Meme Kanserlerinde Erken Uyarı Sistemi Oluşturulması ve Kişisel Sağlık Sistemi (E­Nabız) Veri Tabanına Entegrasyonu” başlıklı TÜBİTAK projesinde yürütücü olarak görev almaktadır.

CHK2, MSH2 ve MSH6’nın işlevlerini yerine getirmek için gerçekleştirdikleri termodinamik çevrimler boyunca örneklediği yapılar ve işlevsel yapısal değişimler konularında literatürde büyük ölçekte bilgi eksiği mevcuttur. Doç. Dr. Mert Gür ve ekibi öncelikli olarak CHK2 ve MSH2 ve MSH6’nın oluşturduğu Mutsa heterodimerinin sağlıklı bireylerde olan yabanıl tipteki formlarının işlevsel hareketlerini ve etkileşimlerini moleküler modelleme ve moleküler dinamik simülasyonları ile ortaya koymuş ve bilgi eksikliğini gidermede önemli bir aşama gerçekleştirmiştir. CHK2 için Doç. Dr. Mert Gür ve ekibi ~14.5 μs uzunluğunda moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirerek termodinamik çerimin %66’sı tamamlanmıştır (Şekil 1). Bugüne kadar CHECK2 için 16, Mutsa için ise 3 VUS test edilmiştir ve in silico VUS testlerine Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde yeni VUS’ların belirlenmesi ile devam edilmektedir. 

Şekil 1. CHK2 proteinin mekanokimyasal çevrimi.

Çalışmayı Destekleyen Kurumlar:

TÜBİTAK (1003, Grant No: 318S129)

Ortak Çalışılan Bilim İnsanları:

Prof. Dr. Gizem Dinler Doğanay, Prof. Dr. Hamdi Levent Doğanay

Çalışmaya Dahil Laboratuvar Üyeleri:

Clara Xazal Buran